Este artigo tem como objetivo esclarecer sobre os efeitos da melatonina no organismo. A liberação da ANVISA para o mercado brasileiro, sem a necessidade de prescrição médica, facilitou o acesso das pessoas à melatonina e é importante falar sobre possíveis benefícios e riscos do uso crônico desta substância. O uso de melatonina para tratar a insônia persistente não foi aprovado pela Agência. Muitas pessoas buscam a melatonina como uma alternativa “natural” para aliviar a insônia, sem conhecer os riscos do uso crônico deste hormônio.
Entenda o posicionamento da ANVISA em relação à melatonina
No dia 15 de Outubro de 2021, a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) publicou uma nota (https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2021/anvisa-autoriza-a-melatonina-na-forma-de-suplemento-alimentar ) informando sobre a aprovação da melatonina como suplemento alimentar. Na prática, a partir de então, a indústria farmacêutica e de suplementos alimentares poderá oferecer produtos de uso oral (cápsulas, comprimidos, soluções em gotas etc.) com melatonina destinadas exclusivamente a pessoas com idade maior ou igual a 19 anos, para uso de no máximo 0,21mg por dia. Os suplementos alimentares são produtos de venda livre, portanto podem ser comercializados sem prescrição médica. A nota ressalta ainda que os produtos com melatonina “deverão conter advertência de que o produto não deve ser consumido por gestantes, lactantes, crianças e pessoas envolvidas em atividades que requerem atenção constante”. Muito importante observar também que a ANVISA recomenda que “as pessoas com enfermidades ou que usem medicamentos deverão consultar seu médico antes de consumir a substância” e que “não foram aprovadas alegações de benefício associadas ao consumo de suplementos alimentares à base de melatonina” (ou seja, o fabricante do suplemento não pode fazer propaganda ou sugerir que o produto com melatonina irá promover algum efeito terapêutico ou benefício à saúde). A ANVISA destacou ainda que avaliou a eficácia e a segurança da melatonina devido ao interesse dos consumidores e do setor produtivo. (acesse o relatório final da análise técnica feita pela ANVISA aqui ( https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2021/proposta-de-consulta-publica-inclui-a-melatonina-como-constituinte-autorizado/analise-da-seguranca-e-eficacia-da-melatonina_versao-para-publicacao.pdf )
O que é melatonina e como ela funciona?
A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é um hormônio promotor do sono, produzida e secretada pela glândula pineal, estrutura localizada no cérebro, no sistema nervoso central. Sua secreção ocorre no organismo de todos os vertebrados e sua principal função é regular os circuitos neuronais do sono e do ciclo circadiano, mas ela é capaz de atuar em vários sistemas do corpo. A melatonina causa sonolência e redução da temperatura do corpo, fatores que contribuem para o início do sono. A ação da melatonina ocorre quando as moléculas desse hormônio, uma vez na corrente sanguínea, encontram seus alvos: os receptores. Além de atuar nestes alvos, a melatonina tem ações dentro das células, onde tem função antioxidante, participando de reações químicas dentro da mitocôndria. Estas ações ocorrem em várias regiões do cérebro e outras partes do corpo, como no coração e em artérias, glândula adrenal, rins, pulmões, fígado, intestino, adipócitos (células de gordura), ovários, útero, mamas, próstata, pele e linfócitos (células do sistema imune). Os efeitos da melatonina dependem do local do corpo onde ela atuar.
A produção de melatonina no corpo humano
A melatonina é produzida pela glândula pineal quando há ausência de luz. O escuro é detectado por células dos olhos, que se comunicam com o núcleo supraquiasmático, que fica no hipotálamo. Ao receber esse estímulo, este núcleo envia sinais por um circuito que estimula as células da glândula pineal a produzirem e secretarem melatonina. Por isso é tão importante diminuir a luz ambiente nos momentos que antecedem a hora de ir dormir!
Figura 1: Circuito neural que regula a produção de melatonina a partir da luz. A luz é um estímulo que inibe o circuito. A ausência de luz (escuro) é detectada por receptores nos olhos, que enviam sinais através do trato retinotalâmico até o hipotálamo, no núcleo supraquiasmático – o popular “relógio biológico”. Os neurônios desta área enviam sinais para neurônios do gânglio cervical superior que por sua vez estimulam a glândula pineal a produzir melatonina.
A melatonina é sintetizada a partir do aminoácido triptofano (figura 2) e lançada na corrente sanguínea. A síntese da melatonina na glândula pineal aumenta à medida que a luz ambiente diminui e atinge seu pico entre 2:00h 4:00h da manhã. Em idosos, a glândula pineal produz menos melatonina, uma possível explicação para a insônia nesta faixa etária. Em recém-nascidos, a produção de melatonina é muito baixa até os 3 meses de idade, e a melatonina do bebê vem do leite materno. À medida que a criança se desenvolve, a produção de melatonina aumenta e passa a ser regulada pelo ciclo claro-escuro. De acordo com estudos realizados com crianças, o ciclo de regulação da melatonina é estabelecido por volta dos 3 anos de idade (Tordjman et al., 2017).
Figura 2: Síntese da melatonina no corpo humano. O principal local de produção da melatonina é na glândula pineal, no cérebro. As células (pinealócitos) usam o triptofano como “matéria-prima”. A enzima triptofano-5-hidroxilase transforma o triptofano em 5-hidroxitriptofano, e este é transformado em serotonina pela enzima 5-hidroxitriptofano descarboxilase. A serotonina é então convertida em melatonina pela ação de duas enzimas (AA-NAT e ASMT)
A melatonina também é produzida em outros locais do corpo além da glândula pineal, como em células da retina, plaquetas, linfócitos e no trato gastrointestinal. A circulação de melatonina no trato gastrointestinal depende da ingestão do aminoácido triptofano. No intestino, a concentração de melatonina é de 10 a 100 vezes maior que a concentração de melatonina no sangue (Tordjman et al., 2017) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5405617/pdf/CN-15-434.pdf )
Fitomelatonina: a melatonina produzida pelas plantas
As plantas também podem produzir melatonina, que neste caso é chamada de fitomelatonina por ser de origem vegetal. A via de síntese é diferente nas plantas. Por ser encontrada em alimentos e ter suas funções metabólicas bem caracterizadas, a melatonina atende a definição de substância bioativa, podendo assim ser usada como suplemento alimentar.
A tabela abaixo mostra as quantidades aproximadas de melatonina em alguns dos alimentos de origem vegetal:
*pg/g = picograma por grama (1 picograma = 0,000000000001g)
**ng/g = nanograma por grama (1 nanograma = 0,000000001g)
Fonte: Arnao e Hernández-Ruiz, 2018
As quantidades de melatonina presentes em vegetais são muito baixas. Além disso, fatores ambientais influenciam na produção de melatonina pelas plantas, por isso, pode haver grande variação em diferentes cultivos. Portanto, é muito difícil obter algum efeito da melatonina contra a insônia através do consumo de alimentos pois a quantidade de melatonina não é suficiente. Por outro lado, o consumo regular destes alimentos pode fazer parte de uma estratégia alimentar saudável, que aliada a outros hábitos – como tomar sol, praticar exercícios e evitar luminosidade antes de dormir – pode contribuir para o alívio da insônia.
A melatonina está presente em outros alimentos como cereais, vinhos, carnes (frango, carneiro, porco), leite de vaca e outros produtos alimentícios. As maiores quantidades de melatonina em alimentos de origem animal foram encontradas em ovos, peixes, carne, leite animal e humano (Bonomini et al., 2018). Para fins de registro de produto (suplemento) no Brasil, o fabricante tem que especificar qual é a origem da melatonina, vegetal ou animal.
Atenção! O fato de uma substância ser natural (produzida pelo corpo ou pelas plantas) não quer dizer necessariamente que ela é segura. A quantidade consumida, a frequência de uso e a combinação da melatonina com outras substâncias pode causar efeitos indesejáveis.
Quais são os efeitos da melatonina
A glândula pineal é vista como responsável pela transmissão da informação do período sazonal e de luz ao longo do dia e para todo o organismo. Esta glândula faz esse papel através da secreção da melatonina, que regula diversos eventos fisiológicos, metabólicos e comportamentais. Os efeitos mais importantes da melatonina são o ajuste de fenômenos circadianos e sazonais associados à reprodução. Outros efeitos incluem regulação da temperatura, da pressão arterial, dos ciclos atividade-repouso e sono-vigília, do sistema imune, do metabolismo de carboidratos, do crescimento e envelhecimento e na temporização do feto, gestação e parto.
Por ter uma ampla gama de ações importantes no organismo, o consumo de suplementos de melatonina deve ser feito com muita cautela e com a supervisão de um médico responsável. Não é recomendado utilizar doses acima de 0,21mg por dia sem supervisão de um médico responsável.
Regulação do ritmo circadiano
A melatonina muda a atividade de neurônios do nosso relógio biológico. Este efeito resulta na sincronização dos ritmos de atividade e repouso. Quando administrada em seres humanos, na hora certa e em doses adequadas, é capaz de provocar o sono. Assim, tem sido usada em alguns distúrbios particulares do sono e na correção da dessincronização associada ao efeito do jet lag (que ocorre em viagens que cruzam mais de 5 fusos horários). Também é útil para aquelas pessoas que por alguma razão não são capazes de sincronizar os ritmos do corpo ao claro-escuro ambiental, por exemplo em casos de cegueira.
Figura 3: O ciclo claro-escuro regula a produção de melatonina pelo corpo. A diferença de luminosidade ao longo do dia determina o ritmo circadiano, influenciando nos ritmos biológicos e consequentemente no ciclo atividade-repouso.
Regulação dos processos reprodutivos
Uma outra ação da melatonina no corpo é inibir a liberação dos hormônios sexuais LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo estimulante). Estes hormônios são reguladores do ciclo reprodutivo e da produção de testosterona e estradiol. Portanto, a secreção dos hormônios sexuais ocorre durante o período do dia, quando os níveis fisiológicos de melatonina estão baixos.
A melatonina também estimula a secreção do hormônio prolactina, que é responsável pelo crescimento e desenvolvimento das glândulas mamárias, bem como da iniciação e manutenção da produção de leite (Li et al., 2020)
Por isso, o uso prolongado de melatonina pode interferir na secreção destes hormônios e causar impactos no ciclo reprodutivo e de produção de leite. Esta é a razão pela qual gestantes, lactantes, crianças e adolescentes não devem fazer uso de suplementos com melatonina, e a ANVISA incluiu esta restrição quando liberou o registro da melatonina como suplemento alimentar no Brasil.
Potente antioxidante
A melatonina tem efeito antioxidante através de diferentes mecanismos. É uma molécula que faz reações químicas que neutralizam radicais livres dentro das células. Desta forma, previne o envelhecimento celular e outros danos que estes radicais livres podem causar às células. Embora este efeito seja conhecido, não há dados que nos permitam afirmar que o consumo de suplementos de melatonina possa ajudar no processo de saúde ou doença. Por isso, a ANVISA proíbe o uso de alegações terapêuticas da melatonina nos produtos registrados no Brasil.
Efeitos colaterais da melatonina
Os efeitos colaterais relatados nos estudos clínicos com maior frequência foram: fadiga, sonolência excessiva, dor de cabeça, tontura, agitação, ansiedade, sensação instável ao acordar, mudança de humor, pesadelos, irritação cutânea e palpitação. Aqui, cabe um alerta: pessoas que sofrem com ansiedade (e a insônia pode ser um sintoma da ansiedade) não devem fazer uso da melatonina para dormir. A melatonina pode aumentar a ansiedade e há potencial para abuso dessa substância para dormir.
Efeitos tóxicos da melatonina
Os estudos de toxicidade em animais de diferentes espécies avaliaram o uso de doses diárias de melatonina por até 6 meses. Estes dados não revelaram efeitos tóxicos do uso diário por até 6 meses de observação.
É importante destacar que os estudos clínicos em humanos não testaram períodos de uso superiores a 6 meses. Os resultados indicam que o consumo esporádico ou em períodos menores do que 3 meses de melatonina é seguro. Por outro lado, ainda não temos dados sobre os efeitos da melatonina a longo prazo, portanto, seu uso contínuo não é recomendado.
Sobre o uso de suplementos com melatonina
A melatonina é um hormônio capaz de agir em praticamente qualquer sistema fisiológico. Desta forma, pode causar diferentes efeitos, a depender da sua concentração no sangue. Vale frisar que a suplementação provoca concentrações supra-fisiológicas e os efeitos aparecem de acordo com a dose e a frequência que é utilizada. Para se ter uma ideia, as concentrações fisiológicas de melatonina em um adulto estão em torno de 10 a 60 pg/mL, no pico máximo, que ocorre entre 3 e 4 horas da manhã. (O perfil plasmático (concentração no sangue) pode variar entre os indivíduos em condições normais).
Durante o dia, a concentração de melatonina no sangue é tão baixa que chega a ser indetectável. O uso de um suplemento de melatonina na dose de 1mg resulta em concentrações sanguíneas maiores que 100 pg/mL.
A melatonina é usada como suplemento alimentar em alguns países e regulamentada como medicamento em outros. Os dados disponíveis até o momento não permitem chegar a um consenso sobre a eficácia do uso da melatonina para tratar distúrbios do sono e outras desordens orgânicas. A maior parte dos estudos feitos até hoje mostraram efeito para alívio do jet lag, onde o uso ocasional da melatonina auxilia na indução do sono até que o ajuste do relógio biológico ocorra conforme o ciclo claro / escuro. Estudos clínicos mostraram que o uso de melatonina pode ser eficaz na indução do sono em idosos ou em pacientes com deficiência na secreção normal de melatonina. Alguns estudos avaliaram o efeito da melatonina na insônia. As doses de melatonina nestes estudos variam muito, de 0,1mg até 40mg por dia, o que dificulta estabelecer uma dose efetiva para o efeito desejado. A ANVISA também aponta a falta de dados em relação à segurança do uso crônico, por períodos superiores a 6 meses. Há pouca informação sobre os efeitos adversos da melatonina quando administrada na forma de suplementos. Devido à falta de evidências robustas, o uso da melatonina para tratamento da insônia não foi aprovado no Brasil.
Em alguns países a melatonina é aprovada como medicamento (Circadin® 2mg melatonina) para tratamento da insônia em adultos. Porém, de acordo com a análise técnica feita pela ANVISA, os estudos clínicos para comprovação de eficácia e segurança da melatonina para insônia não são suficientes. Os estudos possuem variação nas doses usadas, e a duração do tratamento variou entre 4 semanas a 6 meses com melatonina todos os dias. Assim, não há um consenso sobre a dose eficaz na insônia nem dados sobre a segurança a longo prazo. É mais eficaz e seguro buscar e tratar as causas da insônia persistente.
Interações medicamentosas com a melatonina
Substâncias que causam sono
Os estudos clínicos que temos até hoje não avaliaram o uso da melatonina concomitante com substâncias psicotrópicas, especialmente agentes hipnóticos. Por isso, não se sabe se estas combinações são seguras, se a melatonina poderia potencializar o efeito depressor do sistema nervoso central e/ou do sistema respiratório. Estes efeitos podem ser aumentados de maneira sinérgica / aditiva, especialmente em pacientes idosos ou debilitados. Pode haver um aumento da sedação e prejuízos de atenção, julgamento, raciocínio e habilidades psicomotoras.
Dentre as substâncias que podem interagir com a melatonina e causar este efeito depressor estão:
Álcool
- Antiepilépticos (carbamazepina, ácido valproico, gabapentina
- Anti-histamínicos (anti-alérgicos)
- Antipsicóticos (clorpromazina, clozapina, haloperidol)
- Benzodiazepínicos (Diazepam, clonazepam, clordiazepóxido, etc)
- Cannabis (maconha) e seus derivados (canabidiol)
- Ciclobenzaprina (relaxante muscular – Miosan®)
- Duloxetina (antidepressivo)
- Escitalopram, fluoxetina, sertralina (inibidores seletivos da recaptação de serotonina – antidepressivos / ansiolíticos)
- Fitoterápicos: valeriana, equinacea, kava-kava
- Levodopa, pramipexol (usados no tratamento da doença de Parkinson)
- Lítio
- Opioides (derivados da morfina)
- Zolpidem
É muito importante termos atenção em relação a estas interações medicamentosas, uma vez que pessoas que buscam substâncias para aliviar a insônia podem estar usando fármacos para ansiedade e depressão. A insônia frequentemente é um sintoma da ansiedade e da depressão. Por isso, a busca por estratégias não-farmacológicas para melhorar a qualidade do sono deve ser priorizada. Deve-se ter em mente que a melatonina, quando utilizada em doses supra-fisiológicas, possui ações farmacológicas e deve-se considerar os riscos desta intervenção.
Cafeína
A cafeína pode aumentar a biodisponibilidade (concentração no sangue) da melatonina (Hatter et al., 2003) e assim, potencializar seus efeitos.
O relatório da ANVISA ainda chama a atenção para a necessidade de precaução para o uso de melatonina em pacientes com insuficiência renal, problemas hepáticos, doenças autoimunes e que realizam atividades que requerem atenção constante. O trecho abaixo foi copiado do relatório da ANVISA:
“Por sua vez, o uso de melatonina em populações que não sejam adultos saudáveis aumenta o nível de preocupação baseado no fato de que os efeitos adversos graves relatados em doses de 10 mg/dia ou menos ocorrem, geralmente, em indivíduos com condições médicas ou psicológicas pré-existentes, como depressão, distúrbios convulsivos, problemas cardiovasculares, doença hepática crônica, doença renal crônica, distúrbios do sistema imunológico, predisposição para dores de cabeça e uso concomitante de medicamentos anticonvulsivantes, sedativos, hipnóticos ou psicotrópicos.”
Referências:
ANVISA. Análise da segurança e eficácia da melatonina. Brasília. Junho de 2020. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2021/proposta-de-consulta-publica-inclui-a-melatonina-como-constituinte-autorizado/analise-da-seguranca-e-eficacia-da-melatonina_versao-para-publicacao.pdf
Arnao, M.B., Hernández-Ruiz, J. The Potential of Phytomelatonin as a Nutraceutical. Review. Molecules 23(2):238. 2018
Bonomini, F. et al. Dietary Melatonin Supplementation Could be a Promising Preventing/Therapeutic Approach for a Variety of Liver Diseases. Nutrients, v. 10, 1135, 2018.
Cipolla-Neto, J., Afeche, S.C. Glândula Pineal. In: Aires, M.M. Fisiologia. Guanabara Koogan. 3ª. Edição. Cap. 64. P 980-989. 2008.
Hartter S, et al. Effects of caffeine intake on the pharmacokinetics of melatonin, a probe drug for CYP1A2 activity. Br J Clin Pharmacol 56: 679-682. 2003.
Li H, et al. Melatonin Modulates Lactation by Regulating Prolactin Secretion Via Tuberoinfundibular Dopaminergic Neurons in the Hypothalamus- Pituitary System. Curr Protein Pept Sci. V. 8, p. 744-750. 2020
NbN-2 Neuroscience based Nomenclature 2nd edition, European College of Neuropsychopharmacology): https://nbn2r.com/
Tordjman, S., et al. Melatonin: Pharmacology, Functions and Therapeutic Benefits. Review. Current Neuropharmacology, 15, 434-443, 2017.